Phim đầu tiên của Nielsen là phim của Pháp, Par Où T'es Rentré? On T'a Pas Vu Sortir năm 1984 do Jerry Lewis đạo diễn. Sau đó cô diễn xuất trong mini-series Colletti Bianchi của Ý năm 1988, rồi đóng phim Vacanze di Natale '91 của Ý năm 1991 và phim Le Paradis Absolument của Pháp năm 1993.

Năm 1996 Nielsen sang cư ngụ tại Hoa Kỳ. Năm 1997 cô đóng vai Christabella Andreoli trong phim The Devil's Advocate, đối nghịch với Al Pacino và Keanu Reeves. Bước đột phá nhỏ này dẫn Nielsen tới các vai diễn trong các phim như Permanent Midnight (1998), Rushmore (1998) và Soldier (1998).

Năm 2000, Nielsen được khán giả khắp thế giới biết đến trong vai Lucilla trong phim đoạt giải Oscar Gladiator của Ridley Scott, đối nghịch với các diễn viên Russell Crowe và Joaquin Phoenix. Sau đó Nielsen diễn xuất tiếp trong một số phim nổi tiếng của Mỹ, như Mission to Mars (2000), One Hour Photo (2002), The Hunted (2003) và Basic (2003). Năm 2002, Nielsen cũng diễn xuất trong phim hình sự giật gân Demonlover (2002) của Pháp, do Olivier Assayas đạo diễn.

Năm 2004, Nielsen diễn xuất lần đầu trong phim Đan Mạch Brødre (Brothers) và đoạt giải Bodil cho nữ diễn viên xuất sắc nhất cũng như "giải nữ diễn viên xuất sắc nhất" tại Liên hoan phim quốc tế San Sebastián. Nielsen cũng được đề cử cho giải nữ diễn viên châu Âu xuất sắc nhất của giải Phim châu Âu. Năm 2006, Nielsen diễn xuất trong nhiều tập của loạt phim truyền hình Law & Order: Special Victims Unit trong vai Det. Dani Beck, thay cho nữ diễn viên Mariska Hargitay nghỉ sản phụ.